Ronde 1 parallelsessie
De parallelsessie bestaat uit voordrachten en flitspresentaties. Op het evenement zelf kiest u naar welke presentatievorm u gaat. Bekijk hieronder alvast welke onderwerpen er zijn.
Wilt u liever een workshop volgen? Dat kan ook, elke sessie biedt een workshop aan. Het aantal plaatsen hiervoor is beperkt.
Parallelsessie 1 – 11:10 – 12:20 uur
Blauwe zaal
Ronde zaal
Lokaal 9
Lokaal 10 – Engels
Lokaal 5 – Critically Appraised Topics genomineerd voor de Jan van Esprijs
Inleiding
Een cornea-erosie zorgt vaak voor klachten, zoals een tranend, rood en pijnlijk gevoel van het oog. De NHG-standaard geeft aan dat het letsel binnen 1 tot 2 dagen geneest en adviseert om eenmalig antibiotische oogzalf te geven1. Een zeer recente Cochranereview laat echter zien dat er geen bewijs is dat profylactisch antibiotica een ooginfectie voorkomt of het genezingsproces versnelt2. Bij de patiënt blijven er echter hinderlijke klachten bestaan. De vraag rijst of we niet in plaats van antibacteriële behandeling ons meer moeten richten op pijnvermindering. Wij onderzochten de volgende vraag: Is het starten van een topicale NSAID effectief tegen pijn ten opzichte van geen behandeling bij patiënten met een cornea-erosie?
Literatuuronderzoek
De zoekvraag bestaat uit verschillende onderdelen:
P=Patiënten >18 jaar met een cornea-erosie
I=Behandeling middels topicale NSAID
C=Geen behandeling/placebo
O=Pijnbeleving
Onze literatuursearch vond plaats op 26-09-2022 in PubMed:
Hoe we de artikelen hebben geselecteerd is terug te vinden in onderstaande tabel.
De artikelen die wij hebben geselecteerd in willekeurige volgorde:
- Topical pain control for corneal abrasions: A systematic review and meta-analysis3
- Topical nonsteroidal anti-inflammatory drugs for corneal abrasions: meta-analysis of randomized trials4
- Topical non-steroidal anti-inflammatory drugs for analgesia in traumatic corneal abrasions5
Resultaten
De drie systematische reviews onderzoeken 3 tot 9 artikelen over topicale NSAIDs bij een cornea-erosie. De patiëntaantallen variëren van 459 tot en met 878 patiënten. De gebruikte vormen van topicale NSAIDs zijn indomethacine, ketorolac, oxyphenobutazone en piroxicam, flurbiprofen en diclofenac. Er was een follow-up moment na 24 uur en na 48 uur. De metaanalyse van Yu, et al. toont een significant lagere pijnscore in de topicale NSAID groep na 24 uur (SMD= -0.69, 95% CI -0.98 tot -0.41). Ook na 48 uur is er sprake van een lagere pijnscore (SMD=
-0.56, 95% CI -1.02 tot -0.10). Er werd hierbij significant minder gebruik gemaakt van orale NSAIDs (RR=0.47, 95% CI = 0.33 tot 0.66). De resultaten uit de studie van Wakai, et al. tonen ook een reductie in pijnervaring, waardoor er ook minder gebruik werd gemaakt van orale pijnmedicatie (RR=0.46, 95% CI 0.34-0.61). Calder, et al. beschrijft een reductie op basis van drie artikelen met dezelfde pijnschaal, die tevens een significante vermindering pijn weergeven (WMD -1.30, 95% CI -1.56 tot -1.03). Wanneer zij het onderzoek uitbreiden en ook de studies in acht nemen die gebruik hebben gemaakt van een visuele pijnschaal blijft de uitkomst significant (SMD -0.52, 95% CI -0.91 tot -0.13).
De forest plot van Wakai, et al. is de I^2=0, waardoor we mogen spreken van een homogeniteit. Yu, et al. daarentegen heeft een heterogeniteit van I^2=64% na 24 uur, waardoor er hier niet gesproken mag worden over homogeniteit van de groepen. Deze heterogeniteit werd veroorzaakt door een verschil in pijnschaal tussen de verschillende studies, waarbij gebruik van een visuele analoge schaal een kleiner of geen effect laat zien van topicale NSAIDs na 24 uur ten opzichte van de controlegroep. Bij de meting na 48 uur is er ook sprake van een hoge heterogeniteit (I^2=66%). Dit wordt veroorzaakt door een verschil in uitkomst wanneer de grootte van de erosie wordt meegenomen. Hierbij wordt gezien dat topicale NSAIDs een klein tot vrijwel geen effect hebben bij een erosie <10mm^2 in vergelijking met de controlegroep.
Bespreking
De verschillende artikelen beschrijven hun uitkomstmaten op basis van overlappende artikelen, waardoor er vergelijkbare resultaten worden getoond. Terugkijkend hadden wij mogelijk voldoende informatie gehaald uit alleen de review in 2021. In veel van de artikelen werd er cointerventie verricht met antibiotische middelen/anesthetica. Gezien beide groepen hieraan werden blootgesteld, verwachten wij dat dit geen invloed heeft op de resultaten. Aanvullend onderzoek zou kunnen nagaan of de combinatie van bepaalde medicatie effect heeft op het resultaat. Onze artikelen gaan hier niet op in.
In meerdere artikelen was er sprake van selectie- attrition- en performancebias. Yu, et al. beschrijft een hoog risico op selectie en performance bias doordat ‘random sequence’ niet of onvoldoende werd toegepast en de patiënten en onderzoekers niet geblindeerd waren. Hoe de interventie- en controlegroep tot stand is gekomen wordt niet beschreven in de artikelen. Echter zou dit van groot invloed kunnen zijn op de positieve uitkomst van deze subjectieve meetwaarden. Meer dan 10% van de follow-up is verloren gegaan volgens Yu, et al. Gezien er geen heterogeniteit is in de studie ten aanzien van de follow up kan je veronderstellen dat dit verlies niet van invloed is op de uitkomst.
Conclusie
Topicale NSAIDs zijn effectief zijn voor het behandelen van pijn bij cornea-erosies.
Betekenis
Met deze resultaten vinden wij het zinvol om te onderzoeken wat de voor- en nadelen zijn van het gebruik van topicale NSAIDs in de eerste lijn, omdat er een significante pijnreductie wordt gezien. Het gebruik van deze lokale toedieningswijze zou daarnaast een uitkomst zijn voor de populatiegroep die problemen ondervinden door orale NSAIDs, zoals maagklachten of bij hart- en vaatziekten. Tevens zou de verbetering in pijnmanagement een gunstig effect hebben voor het hervatten van de dagelijkse bezigheden van de patiënt. De kwaliteit van deze artikelen vinden wij laag door onder andere selectie- en attrition bias en de kosten van topicale medicatie worden niet meegenomen.
Als duidelijk is dat topicale NSAIDs veilig in de eerste lijn kunnen worden gebruikt, zou deze mogelijkheid kunnen worden toegevoegd in de NHG-standaard, waarmee de zorg voor patiënten met een cornea-erosie verbetert.
Referenties
- Nederlands Huisartsen Genootschap. Richtlijn Rood oog en oogtrauma, gepubliceerd december 2017. Beschikbaar via https://richtlijnen.nhg.org/standaarden/rood-oog-enoogtrauma
- Algarni AM, Guyatt GH, Turner A, Alamri S. Antibiotic prophylaxis for corneal abrasion.
- The Cochrane Collaboration. 2022 May 27;5(5):CD014617. DOI
- 10.1002/14651858.CD014617.pub2
- Yu CW, Kirubarajan A, Yau M, Armstrong D, Johnson DE. Topical pain control for corneal abrasions: A systematic review and meta-analysis. Acad Emerg Med, 2021 Aug;28(8):890-908, DOI 10.1111/acem.14222
- Calder LA, Balasubramanian S, Fergusson D. Topical nonsteroidal anti-inflammatory drugs for corneal abrasions: meta-analysis of randomized trials. Acad Emerg Med. 2005 May;12(5):467-73. DOI 10.1197/j.arm.2004.10.026
- Wakai A, Lawrenson JG, Lawrenson AL, Wang Y, Brown MD, Quirke M, et al. Topical nonsteroidal anti-inflammatory drugs for analgesia in traumatic corneal abrasions. Cochrane
- Database Syst Rev. 2017 May 18;5(5):CD009781. DOI
- 10.1002/14651858.CD009781.pub2
Praktijksituatie
Een 32-jarige vrouw wilde zes maanden postpartum weer starten met anticonceptie. Eerder is zij tijdens een pijnlijke spiraalplaatsing bij de huisarts gecollabeerd, ondanks pijnstilling met een NSAID. Haar gecompliceerde bevalling met een spoedsectio droeg nu bij aan haar angst voor de plaatsing. Een hormoonstaafje is haar eerder niet goed bevallen en ook een combinatiepreparaat of progestageen-alleen pil waren voor haar geen opties. Daarom besloot zij de uitdaging van de spiraalplaatsing toch aan te gaan. Echter, deze keer wel bij de gynaecoloog, want zij had begrepen dat deze de baarmoedermond kan verdoven (cervicaal blok, injectie). Dat impliceert verwijzing naar de tweede lijn. Aangezien spiraalplaatsing in principe een huisartsgeneeskundige handeling is, rijst de vraag of de huisarts nog extra pijnstilling kan toepassen.
De NHG-Standaard Anticonceptie[1] adviseert als pijnstilling een NSAID of paracetamol één uur voor de plaatsing. In de details worden toepassing van lokaal lidocaïnespray of lidocaïne/prilocaïnecrème (bijv. EMLA®, volksmond: toverzalf) voorzichtig genoemd op basis van een review uit 2015[2].Gebruik in de eerste lijn wordt afgeraden aangezien het bewijs volgens de Standaard beperkt is en deze middelen niet voor cervicale toepassing geregistreerd zijn.
Echter, in het Farmacotherapeutisch Kompas wordt cervicale toepassing van lidocaïne/prilocaïnecrème (10 gram, inwerktijd 5-10 minuten) wel degelijk genoemd[3]. Daar waar een cervicaal blok een specialistische behandeling is, lijkt applicatie van een crème wel haalbaar in de eerste lijn. Uiteraard, mits dit evidence-based onderbouwd kan worden.
Vraagstelling
De vraag is of bij vrouwen bij wie een spiraal ingebracht wordt (P) cervicale applicatie van lidocaïne/prilocaïnecrème (I) in vergelijking met een placebocrème of geen behandeling (C) leidt tot betere pijnstilling (lagere pijnscores [VAS/NRS]) tijdens de plaatsing (O).
Methode
Op 13 maart 2022 werd op PubMed gezocht met de volgende zoekstrategie: (‘intrauterine device*’ or intrauterine system*’ or ‘intra-uterine device* or intra-uterine system* or ‘IUD’ or ‘IUS’) AND (‘ ‘lidocaine/prilocaine’ or lidocaine-prilocaine’ or ‘EMLA’) in alle velden en als MeSH term.
Alleen studies betreffende spiraalinsertie, oppervlakkige applicatie van lidocaïne/prilocaïne, zonder gebruik van uterorelaxantia werden geïncludeerd.
De zoekactie leverde 59 resultaten op, na screening op titel en abstract bleven 2 RCT’s[4,5], 4 reviews, waarvan 2 SR’s met meta-analyse over. In de SR met meta-analyse van Lopez et al. (2015)[2] werd de meest recente RCT (Abbas et al., 2017[5]) niet meegenomen. De SR van Samy et al. (2019)[6] werd gebruikt om de vraag te beantwoorden, omdat dit de meest recente netwerk meta-analyse is met het hoogste level of evidence die bovendien beide gevonden RCT’s heeft meegenomen.
Resultaten
Het doel van de netwerk meta-analyse was het onderzoeken welke vorm van pijnstilling het meest effectief is. Er zijn 38 RCT’s (n = 6314) geïncludeerd waarin negen verschillende methoden onderzocht zijn. Twee RCT’s (n = 212) hebben het effect van cervicale applicatie van lidocaïne/prilocaïnecrème onderzocht[4,5]. Het betreffen twee dubbelblinde, placebo-gecontroleerde RCT’s.
Uit de directe meta-analyse blijkt de pijnreductie (VAS, mean difference) ten opzichte van placebo tijdens het aanhaken van de cervix en insertie van het spiraal -2.38 (95%-BI -4.07 tot -0.68) respectievelijk -2.76 (95%-BI -4.61 tot -0.91) te bedragen. De pijnreductie na plaatsing is niet significant verschillend (-2.00, 95%-BI -4.52 tot 0.52). Daarnaast is binnen het netwerk een ranking gemaakt waarbij lidocaïne/prilocaïnecrème de hoogste kans had de meest effectieve behandeling te zijn (aanhaken: P-score 0.92, insertie: P-score 0.93). Er werden geen adverse events gemeld.
Kwaliteit
Op basis van de beoordelingscriteria voor een SR van RCT’s[7] is de kwaliteit van de geïncludeerde review redelijk. De review is methodologisch goed opgezet en grondig uitgevoerd. Belangrijkste aandachtspunten zijn dat in de SR alleen RCT’s werden geïncludeerd met een placebo-arm en mogelijk niet alle beschikbare evidence meegenomen is. Er is sprake van statistische heterogeniteit voor alle uitkomstmaten. Er is daarom gebruik gemaakt van het fixed-effect model bij het poolen. Daarnaast lijkt klinische heterogeniteit aannemelijk. In de bovengenoemde RCT’s worden in de studie van Abbas et al. (2017)[5] alleen multipara geïncludeerd bij wie een koperspiraal werd geplaatst, terwijl in de studie van Tavakolian et al. (2015)[4] zowel nulli- als multipara geïncludeerd werden en het spiraaltype niet is gespecificeerd. Beide studies gebruikten wel dezelfde crème en inwerktijd, maar in de RCT van Abbas et al. (2017)[5] werd de crème niet alleen op de portio, maar deels ook in het cervicale kanaal aangebracht met een wattenstok. Er kunnen vraagtekens geplaatst worden of poolen geoorloofd was. De afzonderlijke kwaliteit van beide bovengenoemde RCT’s is goed. Deze studies vonden overigens in de tweede lijn plaats (gynaecoloog).
Conclusie
Het cervicaal aanbrengen van lidocaïne/prilocaïnecrème (EMLA, toverzalf) lijkt ten opzichte van een placebo een significant pijnstillend effect te hebben tijdens de plaatsing van een spiraal. Bovendien is dit volgens een netwerk meta-analyse[4] de meest pijnstillende optie. Er zijn geen adverse events beschreven in deze studies en deze lijken ook niet waarschijnlijk.
Aangezien de resultaten gebaseerd zijn op buitenlandse studies in de tweede lijn, is het aan te bevelen om in de Nederlandse huisartsensetting te onderzoeken of de crème hetzelfde pijnstillende effect heeft (bijv. RCT) en of dit pijnstillend effect opweegt tegen het ongemak van de 7-10 minuten inwerktijd (bijv. preferentieonderzoek) en dit zal samen met patiënte moeten worden afgewogen.
Ook zal moeten blijken of deze extra behandeling kosteneffectief is, aangezien de plaatsing langer duurt. Echter, een kostenbesparing is zeker ook aannemelijk. Patiënte in deze casus had onvoldoende vertrouwen in spiraalplaatsing met alleen een NSAID vooraf (huidig advies) en is vanuit de behoefte aan extra pijnstilling uiteindelijk doorverwezen naar de gynaecoloog. Doorverwijzing kan in de toekomst mogelijk voorkomen worden en applicatie van de crème toch kosteneffectief maken.
Het cervicaal aanbrengen van een crème met een wattenstok is relatief eenvoudig en lijkt daarmee haalbaar voor de huisarts. Applicatie van lidocaïne/prilocaïnecrème lijkt een kansrijke toevoeging aan de anticonceptiezorg door de huisarts te zijn.
Literatuur
- Barnhorn, P.C., Bruinsma, A.C.A., Bouma, M. et al. (NHG-Werkgroep Anticonceptie). NHG Standaard M02 Anticonceptie), versie 2.2. februari 2021, Nederlands Huisartsen Genootschap, https://richtlijnen.nhg.org/standaarden/anticonceptie. (geraadpleegd op 12-03-2022)
- Lopez, L.M. Bernholc, A., Zeng, Y. et al. Interventions for pain with intrauterine device insertion.
- Cochrane Database Syst. Rev., 2015; 7:CD007373.
- Farmacotherapeutisch Kompas, Geneesmiddelen lidocaïne/prilocaïne. https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/l/lidocaine_prilocaine#e xtra-info. (geraadpleegd op 12-03-2022)
- Tavakolian, S., Doulabi, M.A., Baghban, A.A. Lidocaine-prilocaine cream as analgsia for IUD insertion: a prospective, randomized, controlled triple blinded study. Glob. J. Health Sci., 2015; 7(4):399-404.
- Abbas, A.M., Abdellah, M.S., Khalaf, M. et al. Effect of cervical lidocaine-prilocaine cream on pain perception during copper T380A intrauterine device insertion among parous women: a randomized controlled double-blind controlled trial. Contraception, 2017; 95(3):251-256.
- Samy, A., Abbas, A.M., Mahmoud, M. et al. Evaluating different pain lowering medications during intrauterine device insertion: a systematic review and network meta-analysis. Fertility and Sterility, 2019; 111(3):553-561.
- Scholten, J.P.M., Offringa, M., Assendelft. W.J.J. (red.).Inleiding in de Evidence-based medicine – beoordelingscriteria voor een systematische review van randomised controlled trials (RCT’s). Houten: Bohn Stafleu van Loghum, 2018, via https://netherlands.cochrane.org/sites/netherlands.cochrane.org/files/uploads/5.2_srhttps://netherlands.cochrane.org/sites/netherlands.cochrane.org/files/uploads/5.2_sr-rcts_checklist.pdfrcts_checklist.pdf. (geraadpleegd 17-03-2022)
Inleiding
Onlangs begeleidde ik een 80-jarige man met dementie en darmcarcinoom in de terminale fase. In de gesprekken met partner kwam naar voren dat zij veel angst had voor het ontstaan van een reutelende ademhaling, omdat zij dit als zeer verontrustend had ervaren tijdens de stervensfase van een familielid. Na aanleiding van dit gesprek, adviseerde een specialist ouderengeneeskunde mij om preventief subcutaan scopolaminebutyl voor te schrijven. Het gebruik en het verwachte effect van scopolaminebutyl als profylaxe was mij niet bekend.
Momenteel is er in de richtlijn ‘zorg in de stervensfase’ [1] een plaats voor subcutane toediening van scopolaminebutyl wanneer het reutelen niet reageert op verandering van houding en het rouwproces door het reutelen belemmerd zou worden. Toediening heeft in theorie alleen een effect op de productie van slijm, en niet zozeer op het reeds bestaande slijm. Dit zou ervoor kunnen pleiten dat preventieve toediening een stuk effectiever is dan de symptomatische behandeling.
Middels deze CAT zal ik nagaan of het profylactisch toedienen van deze medicatie in de eerste lijn van meerwaarde is, zeker gezien het feit dat reutelen vaak als belastend wordt ervaren door naasten [2]. Deze opgedane kennis zou ik kunnen inzetten om de advance care planning te optimaliseren en patiënt en naasten adequaat te informeren.
Vraagstelling en PICO
Voorkomt preventief gebruik van scopolaminebutyl reutelen in de stervensfase?
Methode literatuuronderzoek
De onderstaande zoekstrategie in PubMed is verricht op 13.08.2022.
Resultaten
Op basis van mijn zoekstrategie kwam ik tot 12 resultaten. Twee artikelen waren relevant. De overige artikelen vielen af omdat ze niet aansloten bij de onderzoeksvraag (4), geen oorspronkelijk onderzoek betroffen (5) of in het Noors waren (1).
Bij beide studies is er een significant minder doodsreutel geconstateerd bij het profylactisch toedienen van scopolaminebutyl, met een NNT van 7.1 [3] respectievelijk 2 [4].
De prevalentie van reutelen zonder medicatie is met 27% in het Nederlandse onderzoek lager dan bij Mercadente (60%) en in andere onderzoeken (39%) [5,6]. Dit komt waarschijnlijk door exclusie van reutelende patiënten die al overleden waren voor het tweede meetmoment. Dit betekent dat de NNT in de praktijk lager zou kunnen uitvallen.
Kritische beoordeling van de gebruikte artikelen [7]
Validiteit
De validiteit van beide studies wordt samengevat in tabel 1, waarbij de studie van Van Esch een grotere betrouwbaarheid heeft dan Mercadente door de dubbelblind gerandomiseerde opzet.
Toepasbaarheid
Overeenkomst tussen de onderzoekspopulatie en de eigen patiënt
In de studie van Van Esch et al, nam slechts 10% van de patiënten die in de studieperiode in de betrokken hospices verbleef, daadwerkelijk deel aan deze studie. Dit komt o.a. door de beperking in krijgen van toestemming van een kwetsbare populatie en door de exclusiecriteria, zoals het uitsluiten van patiënten met een longinfectie vanwege het risico op pseudoreutelen. Dit maakt de patiëntenpopulatie minder vergelijkbaar met de praktijk.
In de studie van Mercadente et al is het opvallend dat de RASS-Pal score als inclusiecriteria wordt gebruikt om het aantreden van de stervensfase te bepalen. Deze score zegt alleen iets over de mate van sedatie en een klinisch oordeel wordt niet meegenomen. In de resultaten valt op dat 39% van de interventiegroep na 66 uur nog in leven is.
Haalbaarheid voor eigen praktijkvoering
Palliatieve thuiszorgteams kunnen butylscopolamine probleemloos toedienen. De kosten per ampul (20mg/ml, 1 mL) zijn momenteel €1.20 [9] dus financieel zijn er geen belemmeringen.
Voor- en nadelen voor de patiënt
Alleen Van Esch heeft onderzoek gedaan naar bijwerkingen. Zij rapporteren niet significant meer anticholinerge bijwerkingen in de interventiegroep. In deze studie wordt niets beschreven over ervaring van naasten bij deze behandeling, echter hebben dezelfde auteurs een aanvullende kwalitatieve studie verricht [10]. Hierbij werd gekeken naar de ervaren kwaliteit van leven in de laatste 3 levensdagen door naasten. Opvallend is dat er alleen door de verpleegkundige een verbeterde kwaliteit van leven wordt ervaren in de interventiegroep, maar dat de naasten in de interventie- en controlegroep dezelfde kwaliteit van leven en sterven beschrijven. Kanttekening die hierbij geplaatst moet worden is dat onbekend is hoeveel tijd de naasten in de laatste levensdagen aanwezig zijn geweest, en dat de respons van naasten op de vragenlijst maar 64% was, waardoor het moeilijker is om harde conclusies te trekken.
Verwachtingen en voorkeuren van de eigen patiënt.
Het zal niet altijd mogelijk zijn om in de stervensfase de patiënt adequaat te informeren, maar dan kan het gesprek over inzet van butylscopolamine gevoerd worden met naasten. Het blijft natuurlijk een dilemma of het sterven op deze manier onnodig wordt gemedicaliseerd [11]. Daarnaast zul je een aantal patiënten behandelen die nooit gaan reutelen.
Conclusie
Op basis van de geanalyseerde studies zou ik laagdrempeliger preventief butylscopolamine inzetten in de laatste levensfase in de huisartspraktijk. De doordachte en goede opzet van beide studies, evenals de significante resultaten, verantwoordden dan ook de keuze van de specialist ouderengeneeskunde in de eerder beschreven casus.
Met het oog op de toenemende vergrijzing en tekorten in zorgpersoneel, zou transdermale toediening, in plaats van subcutane toediening van scopolamine een uitkomst bieden in de reductie van werklast. Echter is dit een zogenaamde ‘tertiaire amine’ die wel de bloed-hersen-barrière passeert, in tegenstelling tot butylscopolamine [12]. Dit zou theoretisch tot meer centrale bijwerkingen kunnen leiden en de onderzoeksresultaten van deze studie zijn dan ook niet representatief voor de transdermale toediening.
In de huidige praktijk zou ik de medicatie momenteel alleen inzetten wanneer er een expliciete vraag is van naasten, omdat de resultaten van het kwalitatieve subonderzoek [8] voor mij ook zwaarwegend zijn. Daarbij twijfel ik of het te verantwoorden is om een medische behandeling bij een patiënt te starten die volledig in het belang van de naasten is.
Ten slotte is het de vraag of we op deze manier de stervensfase niet onnodig medicaliseren, waarbij we moeten uitkijken dat medicatie de plaats inneemt van adequate communicatie met de betrokkenen over symptomen in de laatste levensfase.
Bovenstaande dilemma’s maken het mijn inziens noodzakelijk dat er telkens een individuele afweging wordt gemaakt in het wel of niet preventief voorschrijven van butylscopolamine. Hierbij zou ik als huisarts alle partijen nauw betrekken en kunnen bovengenoemde resultaten bijdragen aan een weloverwogen besluitvoering.
Referenties
- IKNL. ‘Richtlijn stervensfase’, vastgesteld op 08-11-2010. Beschikbaar op: https://palliaweb.nl/richtlijnen-palliatieve-zorg/richtlijn/stervensfase [site bezocht op 20-08-2022].
- Van Esch H, Lokker M, Rietjens J, van Zuylen L, Van der Rijt C, Van der Heide A. Understanding relatives’ experience of death rattle. BMC Psychol. 2020 Jun 12;8(1):62. doi: 10.1186/s40359-02000431-3
- Effect of Prophylactic Subcutaneous Scopolamine Butylbromide on Death Rattle in Patients at the End of Life: The SILENCE Randomized Clinical Trial. van Esch HJ et al. JAMA. 2021 Oct 5;326(13):12681276. doi: 10.1001/jama.2021.14785.
- Hyoscine Butylbromide for the Management of Death Rattle: Sooner Rather Than Later Mercadante S et al. J Pain Symptom Manage. 2018 Dec;56(6):902-907. doi: 10.1016/j.jpainsymman.2018.08.018. Epub 2018
- Lokker ME, van Zuylen L, van der Rijt CC, van der Heide A. Prevalence, impact, and treatment of death rattle: a systematic review. J Pain Symptom Manage. 2014;47(1):105-122.
- Lokker ME, van der Heide A, Oldenmenger WH, van der Rijt CCD, van Zuylen L. Hydration and symptoms in the last days of life. BMJ Support Palliative Care. 2019;11(3):335-343.doi:10.1136/bmjspcare-2018-001729
- Cochrane Netherlands. Checklist RCT, vastgesteld in 2018. Beschikbaar op: https://netherlands.cochrane.org/sites/netherlands.cochrane.org/files/uploads/4.4_rct_checklist.pdf [site bezocht op 20-08-2022]
- Back IN, Jenkins K, Blower A, Beckhelling J. A study comparing hyoscine hydrobromide and glycopyrrolate in the treatment of death rattle. Palliative Med. 2001;15(4):329-336.doi:10.1191/026921601678320313
- Medicijnkosten.nl, geraadpleegd op 05.09.2022
- Van Esch H, Van der Heide A, Van der Rijt C. Quality of Life and Quality of Death Outcomes of the SILENCE Study. Journal of Pain and Symptom Management23 May 2022 Volume 64, Issue 3 (Cover date: September 2022) Pages e177-e179
- Hasselaar G.J. Kuipers J.M. Doodsreutel of een stille dood? Ned Tijdschr Geneeskd. 022;166:D6716
- Wildiers H, Dhaenekint C, Demeulenaere P, et al; Flemish Federation of Palliative Care. Atropine, hyoscine butylbromide, or scopolamine are equally effective for the treatment of death rattle in terminal care. J Pain Symptom Manage. 2009;38(1):124-133.doi:10.1016/j.jpainsymman.2008.07
Inleiding
Een 35-jarige man heeft op het nieuws (1) gezien dat er medicatie bestaat voor gewichtsverlies en komt op het spreekuur met het verzoek tot voorschrijven. Hij heeft een BMI van 30.7 en in het verleden al verschillende diëten en sporttrajecten geprobeerd, maar het lukt niet om (blijvend) af te vallen. In de NHG-richtlijn (2) wordt medicamenteuze behandeling bij obesitas ontraden; deze is echter in 2010 gepubliceerd en mogelijk achterhaald. Vandaar de vraag: hoe effectief is liraglutide voor gewichtsverlies bij obesitas? En hoe veilig is deze behandeling?
PICO
P: Volwassenen met overgewicht (BMI >27) zonder comorbide diabetes mellitus type II (DM-II)
I: Liraglutide in combinatie met leefstijladviezen
C: Placebo in combinatie met leefstijladviezen
O: Gewichtsverlies tussen drie tot achttien maanden, bijwerkingen
Zoekstrategie en resultaten
Op 28-11-2022 werd in de Cochrane Library in ‘Title, Abstract, Keywords’ gezocht met de vrije zoektermen: “weight loss AND obesity AND liraglutide”. Er werden 3 artikelen gevonden, waarvan geen relevante.
Op dezelfde dag werd in PubMed gezocht met dezelfde vrije zoektermen, hierop werden 527 artikelen gevonden. Met de extra zoekterm (“NOT diabetes”) en het filter “systematic review (SR)” (gekozen vanwege A1-bewijs) bleven 12 resultaten over, waarvan 1 relevant: Deng et al. 2022 (3). Een SR van 12 randomized controlled trials (RCT) en 6 niet-RCT’s met 10938 geïncludeerde volwassenen met overgewicht zonder DM-II, waarin liraglutide en placebo in combinatie met leefstijladviezen werd vergeleken; het onderzoek sloot naadloos aan op de PICO met beantwoording van de vraagstelling.
Vervolgens werd via PubMed gezocht naar artikelen die niet waren meegenomen in bovenstaande SR. Dezelfde vrije zoektermen werden gebruikt (“weight loss AND obesity AND liraglutide”) met het filter RCT (gekozen vanwege A2-bewijs) en publicatiedatum laatste twee jaar. Er waren 12 resultaten, waarvan 1 relevant: Rubino et al. 2022 (4). Een RCT met 338 geïncludeerde volwassenen met overgewicht zonder DM-II. Het primaire doel was vergelijken van semaglutide met liraglutide; daarnaast werd liraglutide met placebo (in combinatie met leefstijladviezen) vergeleken. De secundaire uitkomstmaat van dit onderzoek sloot aan bij de PICO en beantwoordde daarbij de vraagstelling; de primaire uitkomstmaat werd buiten beschouwing gelaten.
Kritische beoordeling van methodologie
Deng (3). De setting van de afzonderlijke artikelen werd niet beschreven, alleen dat de uitvoering plaatsvond in verschillende landen. Het uitgebreid beschreven literatuuronderzoek, de data-extractie en beoordeling op bias werd uitgevoerd door drie auteurs. Verschillende Westerse en Chinese databases werden gebruikt. De dataextractie gebeurde via een gestandaardiseerde werkwijze om de betrouwbaarheid te vergroten. De kwaliteit van de artikelen werd beoordeeld op risico op bias (met de “Cochrane Risk of Bias assessment tool” en de “Newcastle-Ottawa Scale”), indirectheid, onnauwkeurigheid, inconsistentie en publicatiebias. Vanwege te grote methodologische en statistische heterogeniteit kon er geen meta-analyse worden gedaan over de geïncludeerde studies. Er lijkt geen sprake van belangenverstrengeling. Over het algemeen lijkt er sprake van een betrouwbaar, goed opgezet onderzoek met een voldoende kwaliteit, ondanks dat er geen meta-analyse plaats kon vinden.
Rubino (4). De RCT werd uitgevoerd op 19 locaties in Amerika, 1e of 2e lijn werd niet beschreven. Inclusie- en exclusiecriteria werden duidelijk beschreven, net als de procedure met leefstijladviezen. Er werd gebruik gemaakt van het mixed-effects regression model (SAS-versie 9.4), met een tweezijdig 95% betrouwbaarheidsinterval en corresponderende p-waarden. Met een lineair regressiemodel (covariaten: baseline en laatst geobserveerde data) werd missende data op het eindpunt geïmputeerd volgens “Rubin’s rules”. De power zal dus lager zijn dan berekend (oorspronkelijk >80%); ter controle werd vooraf wel een sensitivity analyse uitgevoerd. Er lijkt sprake van ernstige belangenverstrengeling: het onderzoek werd gefinancierd door Novo Nordisk (met het patent op semaglutide in bezit); verschillende onderzoekers bleken daarnaast werknemer te zijn van Novo Nordisk of honoraria van hen te ontvangen. Over het algemeen lijkt er sprake van een onbetrouwbaar, matig opgezet onderzoek met de vraag of de uitkomsten gebruikt kunnen worden
Kritische weergave van resultaten
Deng (3). Het risico op bias werd laag-gemiddeld ingeschat. Van de 10938 deelnemers waren 2141 uitgevallen op het eindpunt, variërend van 12 tot 104 weken. De leefstijladviezen verschilden per onderzoek en waren optioneel, de adherentie hieraan werd niet beschreven. De primaire uitkomstmaat was gewichtsverlies; 48.2% tot 76.1% van de deelnemers bleek >5% te zijn afgevallen (tegenover 1.8% tot 44.0% in de placebogroep). Bij 66.5% tot 96.7% van de deelnemers in de liraglutide-groep was er sprake van bijwerkingen (bij 0% tot 7.5% in ernstige mate, geduid als graad 2/3/4 bijwerkingen (5). De bijwerkingen werden niet uitgebreid beschreven, alleen dat het voornamelijk gastro-intestinaal van aard was. Er werden geen gemiddelden en geen standaarddeviaties genoemd (noch bij de supplementen). Het ontbreken van deze gegevens maakt de interpretatie van de resultaten lastig.
Rubino (4). Van de in totaal 212 deelnemers waren 50 uitgevallen op het eindpunt na 68 weken. De liraglutide- en placebogroep hadden vergelijkbare baselinekarakteristieken, echter bleek wel het BMI in de placebogroep met 5.1 punten hoger te liggen (geen duiding van significantie hiervan). Het gewichtsverlies van de liraglutidegroep ten opzichte van de placebogroep bleek significant te verschillen (-4.8%, BI -7.4 tot -2.2), maar was niet klinisch relevant (dit wordt namelijk geduid als >5% gewichtsverlies (6)). Opvallend was dat deze gegevens alleen in het supplement beschreven werden, niet in de hoofdtekst. Bijwerkingen (uitgebreid beschreven) bestonden met name uit milde gastro-intestinale klachten en waren bij 96.1% van de deelnemers aanwezig (11.0% ernstig), 12,6% van de deelnemers was vanwege deze reden met het onderzoek gestopt.
Conclusie
In Deng (3) werd bewezen dat liraglutide kan zorgen voor klinisch relevant gewichtsverlies. Bij Rubino (4) werd (net) geen klinisch relevant gewichtsverlies aangetoond, maar zijn de resultaten minder goed te interpreteren vanwege belangenverstrengeling en te lage statistische power (bij veel uitval met data-imputatie tot gevolg). De veiligheid van liraglutide blijkt matig; bijna alle deelnemers ervoeren milde gastro-intestinale klachten, ernstige bijwerkingen kwamen daarnaast vaak voor. Het voorschrijven van liraglutide lijkt (nog) niet toepasbaar in de 1e lijn, aangezien in de 1e lijn nauwkeurige monitoring van bijwerkingen niet haalbaar is en dat wel nodig blijkt.
Take home message
Met dagelijks gebruik van liraglutide bij volwassenen met obesitas kan klinisch relevant gewichtsverlies worden bereikt, maar bijwerkingen komen zeer vaak voor met potentieel ernstige consequenties.
Literatuur
- Zorginstituut Nederland. Medicijn Saxenda in basispakket voor kleine groep met ernstig overgewicht [Internet]. [cited 2022 Nov 28]. Available from: https://www.zorginstituutnederland.nl/actueel/nieuws/2022/02/28/medicijn-saxenda-in-basispakketvoor-kleine-groep-met-ernstig-overgewicht
- Nederlands Huisartsen Genootschap. Standaard obesitas, in herziening 2020 [Internet]. [cited 2022 Nov 28]. Available from: https://richtlijnen.nhg.org/standaarden/obesitas#volledige-tekst
- Deng Y, Park A, Zhu L, Xie W, Pan CQ. Effect of semaglutide and liraglutide in individuals with obesity or overweight without diabetes: a systematic review. Vol. 13, Therapeutic Advances in Chronic Disease. SAGE Publications Ltd; 2022.
- Rubino DM, Greenway FL, Khalid U, O’Neil PM, Rosenstock J, Sørrig R, et al. Effect of Weekly Subcutaneous Semaglutide vs Daily Liraglutide on Body Weight in Adults with Overweight or Obesity Without Diabetes: The STEP 8 Randomized Clinical Trial. In: JAMA. American Medical Association; 2022. p. 138–50.
- Cancer Institute N. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 [Internet]. 2017 [cited 2022 Nov 28]. Available from: https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/docs/ctcae_v5_quick_reference _8.5×11.pdf
- CBO. Richtlijn Diagnostiek en behandeling van obesitas bij volwassenen en kinderen, 2008 [Internet]. [cited 2022 Nov 28]. Available from: https://richtlijnen.nhg.org//files/2020-05/obesitas-diagnostiek-enbehandeling-van-obesitas_0.pdf